Купить журнал

Ученые, приручившие силу эволюции

5 ноября, 2018

Самым значимым событием уходящего года стало вручение Нобелевской премии по химии, медицине и биологии. Кого же на этот раз отметил Нобелевский комитет?

 

Френсис Арнольд: Направленная эволюция ферментов

 

В 2018 году лауреатами премии по химии стали авторы методик биоинженерии белков. Причем половину премии получила мадам Френсис Арнольд, которая разработала метод направленной эволюции ферментов, став пятой женщиной-химиком в истории, получившей награду от Нобелевского комитета. Итак, эволюция в пробирке от мадам Арнольд: «Некоторые люди смотрели на меня свысока. Они говорили: «Это не наука, приличные джентльмены не занимаются случайными мутациями». Но я не была джентльменом... Я легко получала отличный результат, потому что это работает!»

 

 

Френсис Арнольд – нынешний профессор Калифорнийского технологического института и член сразу трех американских национальных академий, автор используемого во всем мире эффективного метода промышленного получения ферментов – не зря подрабатывала таксистом и официанткой. На старте своей карьеры, похожей на сказку о Золушке, она не собиралась быть ученым. Биохимическим инжинирингом ее заставила заняться мечта о возобновляемых источниках топлива. Именно это привело Френсис в технологический институт после ряда неудачных экспериментов по поиску нужного фермента. Справедливо рассудив, что эволюция – лучший дизайнер, она создала метод направленной эволюции ферментов, управляя мутациями, которые вносила в ген, клонировала и экспрессировала его благодаря бактериям, отбирая с помощью селекции те клоны, которые повышали эффективность ферментативного процесса в 265 раз.

 

Конечно, люди и раньше активно использовали случайные изменения в методах селекции растений, но именно Френсис Арнольд перенесла этот простой и красивый метод в биоинженерию, работая с геном напрямую, внедряя его в бактериальные векторы, что оказалось самым эффективным способом создания ферментов с заданными свойствами. Ведь в пробирке, вооружившись бактериальным вектором, можно легко получить молекулу с любыми необходимыми свойствами и при этом действовать быстрее и эффективнее самой биологической эволюции.

 

Джордж Смит и Грег Вагнер: Создание фагового дисплея

 

«За фаговый дисплей пептидов и антител» Нобелевский комитет присудил премию сразу двум ученым-химикам: бывшему профессору Колумбийского университета Джорджу Смиту и Грегу Вагнеру, который до сих пор трудится в Кембридже.

 

Сам метод фагового дисплея Джордж Смит описал еще в 1985 году. Он основан на способности филаментных фагов экспрессировать на своей поверхности специфические белки после заражения специальным фагом, который заставляет клетку синтезировать соответствующий гибридный белок, из которого фаг строит свой капсид. При этом белок, чей ДНК был внедрен при помощи фага, оказывается на его поверхности. Этот белок можно «пощупать», проверить его реакцию на те или иные антигены, изучить его взаимодействие с другими белками и молекулами. Это позволило в 1990 году команде Вагнера применить метод представления антител на поверхности клетки для создания первой библиотеки вариабельных фрагментов антител и превратить метод фагового дисплея из метода изучения белков в метод их получения.

 

 

С помощью этого метода ученые научились отбирать самых эффективных участников реакции «антиген-антитело» и создали целый класс эффективных лекарственных препаратов на основе моноклональных антител, которые уже широко используются как противоопухолевые и противовоспалительные средства. Так, в 2002 году в США в качестве лекарства от артрита был одобрен «Адалибумаб» («Хумира»), созданный группой Вагнера, а потом и масса других препаратов, полученных методом фагового дисплея. Так первый лауреат создал метод, а второй блестяще применил его на практике для создания лекарств от некоторых видов рака и других, неизлечимых ранее болезней. Недаром сегодняшних лауреатов Нобелевской премии по химии «Вашингтон пост» назвал «учеными, которые приручили силу эволюции».

 

 Сегодняшних лауреатов Нобелевской премии по химии «Вашингтон пост» назвал «учеными, которые приручили силу эволюции». Одни из них создали метод, другие блестяще применили его на практике.

 

Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзе: Белок против опухоли

 

Рак. Мы дали это собирательное название группе смертельных и абсолютно разных заболеваний на том основании, что все раковые клетки обладают набором характерных биологических признаков. Основным из них является хроническая пролиферация – способность к бесконтрольному делению, причем если нормальные клетки нуждаются в факторах роста, продуцируемых их окружением, то клетки опухоли могут сами обеспечивать себя такими факторами.

 

Наши сегодняшние Нобелевские лауреаты Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзе заметили, что многие опухоли просто набиты иммунными клетками, и задались вопросом, почему же они не атакуют опухоли? Значит, должны существовать механизмы, позволяющие опухолям избегать иммунного надзора. Изучение этих механизмов и привело ученых на «красную дорожку» Нобелевского комитета. Джеймс Эллисон занимался изучением белка CTLA-4, экспрессирующегося различными группами Т-лимфоцитов, которые с его помощью предотвращают активацию других лимфоцитов, блокируя работу антигенпрезентирующих клеток в лимфоузлах и тканях. Эта блокировка действует как тормоз для иммунной реакции и является важной защитой от аутоиммунных заболеваний. И если заблокировать CTLA-4, T-лимфоциты начинают работать намного активнее.

 

 

Изучая возможности применения механизма блокировки CTLA-4 в терапии аллергических реакций, Эллисон предположил, что гиперактивация этого белка может быть частью противоопухолевого иммунитета. На основании открытия Эллисоном механизма блокировки антител против CTLA-4 был создан препарат «Ипилимумаб», используемый против меланомы в последней стадии и тестируемый для лечения других опухолей. Пока Эллисон и его группа работала над CTLA-4 в США, в Киото ученые под руководством профессора Тасуку Хондзе изучали еще один механизм подавления иммунного ответа. Они обнаружили белок PD-1, который появляется на Т-киллерах и в норме позволяет регуляторным Т-клеткам подавлять те Т-киллеры, которые активировались на «неправильный» антиген. Дело в том, что активация этого белка PD-1 – PD-L-1 на лимфоцитах отправляет их в апоптоз. Группа Хондзе не только показала эффективность нового белка в борьбе с различными опухолями, но и позволила создать целую серию новых препаратов для иммунной терапии рака.